[이데일리 김지완 기자] 메지온(140410)이 유데나필 2차 임상 3상(FUEL-2) 성공을 위해 겹겹이 안전장치를 갖췄다.

메지온의 유데나필 임상 3상 안전장치는 통계적 보완 장치, 데이터 품질 관리, 환자모집 불확실성 제거 등이다. 앞서 메지온이 미국 식품의약국(FDA)과 품목허가 조건으로 이례적인 p값 0.1에 합의한 것까지 포함하면 실패 불확실성을 대부분 제거했다는 평가다.

27일 회사에 따르면, 메지온은 유데나필 2차 임상 3상을 미국 33곳, 한국 3곳 등 총 36개 기관에서 진행 중이다.

서울 강남구 삼성로에 위치한 메지온 본사에서 노성일 전무가 지난해 1월 이데일리와 인터뷰 중이다. (사진=김지완 기자)

이데일리는 지난 13일 유데나필 임상 현황을 듣기 위해 미국 뉴욕에 거주 중인 노성일 메지온 전무를 단독 인터뷰했다.

표준편차 커지면 환자 수 늘린다

메지온이 진행 중인 2차 임상 3상엔 곳곳에 안전장치가 마련돼 있다.

2차 임상 3상 환자 수는 436명으로 설계됐으나, 218명 중간분석 후 환자 간 편차를 보여주는 표준편차가 4.0을 넘어설 경우 최대 500명까지 모집할 수 있도록 했다.

노성일 메지온 전무는 “FUEL-1 임상에서 p값이 0.092가 나왔을 당시 표준편차가 약 3.7~3.8 수준이었다”며 “만약 4.0을 넘는 상황이 발생하면 환자 수를 늘려 표준편차를 줄이고, 이를 통해 p값을 개선할 수 있도록 프로토콜에 장치를 마련했다”고 설명했다.

의약품 임상에서 표준편차는 사람마다 약효가 평균과 얼마나 차이 나는지를 보여주는 수치다. 예를 들어 A란 약을 먹은 사람들이 평균적으로 3시간 만에 열이 내렸다고 했을 때, 대부분 2.5시간에서 3.5시간에 열이 내리면 표준편차는 작다.

반면, 어떤 사람은 1시간, 또 다른 사람은 6시간 걸렸다면 표준편차가 크게 나타난다. 유데나필의 경우 임상자 간 1차 평가변수인 최고산소포화도 차이를 기준으로 했다.

정리하자면, 메지온은 환자 수를 늘려 표준편차를 줄이고 p값 개선을 도모할 수 있는 ‘보험적 옵션’을 임상 설계에 심어놨다.

그는 “218명의 중간분석 결과 발표는 6개월 추적관찰과 2개월가량의 분석기간 등을 고려할 때 올해 말 또는 내년 초가 예상된다”고 귀띔했다.

모의시험·중앙검사실 도입…이중 ‘안전장치’

또 다른 안전장치는 유데나필 임상 기관이 되기 위해선 두 번의 고강도 모의고사를 통과해야 한다. 철저한 임상 데이터 관리로 볼 수 있다.

유데나필 임상엔 초기부터 데이터 품질을 강화하기 위한 장치가 마련됐다. 모든 참여 병원은 본 임상 착수 전 실제와 동일한 방식으로 2차례 품질관리(QC)모의 시험을 통과해야만 환자 모집이 가능하도록 했다.

노 전무는 “QC 테스트는 단순 환자 모집 자격 확인이 아니라, 심폐운동부하검사(CEPT) 기계 세팅, 데이터수집, 전송 등을 처음부터 끝까지 모의로 실행하는 절차”라며 “임상 기관은 QC 테스트를 2번 모두 통과해야 환자를 모집할 수 있도록 했다. 그만큼 절차가 까다로워 초기 일정이 늦춰졌다”고 밝혔다. 이어 “이 같은 절차는 통계적 유의성을 확보하기 위한 조치”라고 덧붙였다.

그는 “표준편차 4.0을 넘겨 환자가 500명까지 갈 가능성은 거의 없을 것”이라며 “이미 두 차례 QC 테스트를 진행해 데이터 품질을 검증했고, 문제 있는 병원은 제외해 현재는 관리가 잘 되는 병원만 임상에 참여 중”이라고 덧붙였다.

특히, 이번 임상엔 중앙검사실(Central Lab) 시스템을 도입해 각 병원에서 수집된 데이터를 표준화·일원화했다.

노 전무는 “임상 데이터의 변동성을 줄이는 데 있어 이상자(outlier) 통제가 가장 중요한데, QC 테스트와 중앙검사실 시스템 결합은 이상자를 효과적으로 걸러낸다”며 “중앙검사실은 데이터 품질을 실시간으로 통제·보정한다. 이는 통계적 유의성을 확보하기 위한 차별적 장치”라고 했했다.

중앙검사실은 각 병원에서 보내오는 원(raw) 데이터가 편향되거나 오염되지 않았는지 확인한다. 균질한 데이터만 받아야 통계적 신뢰성이 담보되는 만큼, 중앙검사실은 이를 엄격히 점검한다. 아울러 각 병원에서 보내오는 통계 중 이상치가 발견되면 실시간 병원에 메시지를 보낸다. 병원은 CEPT 마스크 장착 오류, 기계 세팅 불량 등 문제를 즉시 재점검이 이뤄진다.

노 전무는 이렇게까지 철저히 QC 테스트와 중앙검사실을 결합해 운영하는 임상은 드물다”고 강조했다.

환자 모집 불확실성 차단 위해 임상기관 확대

메지온은 임상에서 환자 모집 불확실성을 제거하기 위해 임상 기관을 대폭 늘리고 있다. 회사는 미국 내 병원을 최종적으로 약 40개, 유럽에서도 최대 8~10개 기관까지 확대할 계획이다.

노성일 전무는 “미국에서 환자 모집 속도가 늦어질 경우 유럽 쪽에서 보충할 수 있도록 미리 사이트를 준비해 두고 있다”며 “환자 모집은 임상 후기로 갈수록 마지막 1~2명을 채우기가 어렵다. 이에 선제적으로 대비하고 있다”고 밝혔다.

폰탄 환자는 희귀질환으로 환자 모집이 어려운 질환이다. 실제 존슨앤드존슨(Johnson&Johnson, J&J)은 지난 2021년 폰탄 치료제 맥시텐탄(Mactitentan) 임상 3상을 포기한 바 있다. 당시 임상 포기 사유는 환자 모집 실패였다. J&J는 맥시텐탄 임상 3상을 위해 12개국 33개 사이트에서 142명을 모으는 데 그쳤다. 이마저도 환자 이탈로 임상 규모가 112명까지 줄었다. J&J는 정상적인 임상 진행이 어렵단 판단에 임상 중단을 결정했다.

세계 폰탄 환자는 2020년 기준 미국, 유럽, 호주, 뉴질랜드 등 11개국에서의 폰탄 환자는 4만 7881명으로 집계됐다. 비율로는 인구 100만명 당 66명 수준이다.

아울러 엄격한 환자 선별로 성공 가능성을 높이고 있다.

노 전무는 “유데나필 1차 임상 3상(FUEL-1) 결과를 (임상참여) 의사들이 잘 알고 있다”며 “일부 환자는 비아그라나 타다라필 등 다른 약물을 오프라벨로 처방받은 이력이 있는데, 이 경우 워싱아웃(약물 소거 기간) 기간을 거쳐야 해 임상 참여를 제한된다”고 설명했다.

그는 “심폐운동부하검사(CPET) 결과 정상인의 45~80% 범위에 해당하는 환자만 모집하고 있다”며 “슈퍼폰탄(80% 이상)이나 기준치 미만 환자는 제외한다. 임상 성공을 위해 까다로운 환자 선별을 하고 있다”고 전했다.

그그는 “지금까지 진행된 유데나필 임상 상황은 더할 나위 없이 긍정적”이라고 평가했다.