[이데일리 김지완 기자] “다른 얘기는 전혀 없었고 1~2차 지표 모두 시력개선으로 하라고 권유받았다”.

4일 큐라클 최고위 관계자가 미국 식품의약국(FDA)과 망막 질환 치료제 ‘CU06’ 임상 2b상의 ‘타입 C’(Type C) 미팅 직후 이같이 말했다. 그는 “FDA가 이번 미팅에서 황반중심두께(CST) 얘기를 한번도 안꺼냈다”며 “결국 시력개선에 방점을 두고 있다는 의미”라고 진단했다.

FDA 타입C 미팅은 개발사 요청에 따라 진행되는 비정례적 회의다. 신약 개발 과정에서 FDA와 사전 협의를 거쳐 임상시험계획(IND) 및 허가 전략을 구체화하는 절차다.

이번 FDA 미팅 결과가 놀라운 데는 지난해 국내에서 일었던 논란과는 전혀 딴판이었기 때문이다.

큐라클의 망막질환 경구제 CU06 300㎎ 3개월 간 투여하자, 시력검사표에서 5.8글자를 더 읽을 수 있게 됐다. 시력 0.5이하인 환자군들의 평균 시력이 0.1가량 좋아졌단 의미다. (제공=큐라클)

큐라클은 지난해 2월 저시력·고용량 CU06 투여군에서 6.6글자의 시력개선이 있었다며 임상 2a상 결과를 발표했다. 시력 0.5 이하인 저시력 환자들에게 3개월간 CU06을 투약하자, 0.1가량 시력이 올라갔단 의미다. 당시 안구주사제 밖에 없는 당뇨병성 황반부종 치료제 시장에서 경구제로 이 같은 성과를 낸 것 자체가 기적이라는 평가가 나왔다.

그럼에도 1차 지표인 황반중심두께(CST)가가 감소하지 않아 일부 언론을 중심으로 뭇매를 맞았다. 엎친 데 덮친 격으로 프랑스 안질환 전문제약사 ‘떼아’로부터 CU06이 기술반환되며 논란이 확산했다.

1차 지표를 충족하지 못했던 임상엔 실패 꼬리표가 붙었고, 기술반환은 임상 실패의 결과물로 인식됐다.

큐라클도 할 말은 있었다. 임상 2a상 진행 중 거래소의 임상 결과 공시제도가 변경됐다. 임상 1차 지표의 p값 결과를 반드시 표기하도록 돼 있었다. 제약사가 시장 기만 행위를 방지하기 위해서 제도가 변경된 것이다. 큐라클은이 임상 2a상에서 1차, 2차 지표에 큰 의미를 두지 않았던 상황에서 난감했다. 투자시장에서 탐색적 임상 2a상에 임상 3상과 동일한 기준을 적용하는 것이 옳은 가에 대한 새로운 논란이 발생했다.

이 와중에 떼아의 대규모 기술반환 기조에 CU06이 이름을 올리며 큐라클에는 ‘임상실패’라는 주홍글씨가 깊게 새겨졌다. 그렇게 1년이 지났다. 큐라클은 지금 새로운 비상을 준비하고 있다.

이데일리는 지난 4일 큐라클 고위관계자와 인터뷰를 통해 CU06의 현 상황과 재수출 가능성을 짚어봤다.

시력개선에 방점 찍힌 후기 임상

당뇨병성 황반부종 환자에서 황반중심두께 감소는 과정일뿐, 최종 목표가 아니다.

큐라클 관계자는 “아직 상당수 연구자는 섬유화, 부종 등이 개선되면 시력이 개선될 것으로 믿고 있다”며 “치료제 최종 목표가 시력 개선임에도 불구, 부종감소를 주 지표로 살핀 아이러니”라고 지적했다.

이어 “현재 개발 중인 A치료제는 황반중심 두께는 감소했는데 시력개선 효과가 전혀 없다”며 “결국, 황반중심 두께가 감소하면 시력이 개선될 것이라는 것은 가설일뿐, 정론이 아니다”고 했다.

실제 미국의학협회(AMA)에서 발행하는 안과분야 최고 권위를 자랑하는 국제 학술지(JAMA Ophthalmology)에 지난 2019년 게재된 논문에서도 황반중심 두께와 시력 개선은 무관하다는 연구결과가 발표됐다. 이 논문은 임상 3상 평가지표로 황반중심두께 대신 최대교정시력을 사용할 것을 권고했다.

해당 논문 제목은 ‘아플리버셉트(Aflibercept), 베바시주맙(Bevacizumab), 또는 라니비주맙(Ranibizumab)으로 무작위 배정된 당뇨병성 황반부종(Diabetic Macular Edema) 치료 참가자에서 시력 변화와 중심 황반 두께(Central Subfield Thickness) 변화 간의 연관성’이다. 논문 제목에 열거된 치료제는 모두 당뇨병성 황반변성을 치료하는 안구주사제다.

그는 “항암제를 생각해보면 왜 망막질환 치료제의 1차 지표가 황반중심 두께로 돼 있는지 이해할 수 있다”며 “모든 치료제는 임상 전 동물실험에서 결과를 내야 한다. 그런데 암세포 크기 변화를 따지는 항암제와 달리, 망막질환 치료제는 동물실험에서 자각적 시력검사(시력검사표를 보고 읽는)가 불가능하다. 하는 수없이 황반중심 두께를 1차 지표로 써 오던 것이 지금까지 이어진 것”이라고 꼬집었다.

미국 식품의약국(FDA)는 큐라클의 CU06 임상 2b상에서 황반중심두께(CST) 대신 최대교정시력(BCVA)을 1, 2차 지표로 설정하도록 권고했다. (제공=큐라클)

큐라클 관계자는 “안구주사제 치료제는 부종도 줄이고, 시력도 개선했다”면서 “따지고 보면 별개의 사안인데, 그걸 계속 연결한 오류가 계속된 것”이라고 목소리를 높였다.

FDA 역시 낡은 기준 대신, 치료제 개발 목적에 부합하는 임상 목표를 제시했다.

그는 “FDA는 황반중심두께 감소엔 관심 없었고, ‘CU06이 얼마나 시력개선 할 수 있는가’에 임삼 목표를 두기를 원했다”고 강조했다.

“2a상 결과 재현하면 대성공…재수출 자신”

이 같은 미팅 결과에 큐라클은 CU06 임상 2b상 성공을 자신했다.

큐라클 관계자는 “임상 2b상 1차 지표는 최대교정시력(BCVA) 증가율”이라며 “2차 지표는 5글자 또는 10글자 이상 증가, 감소한 환자 비율 등을 따질 것”이라고 밝혔다. 이어 “CU06이 임상 2b상에서 2a상 결과를 재현만해도 대성공”이라고 덧붙였다.

여기에 제형 변경을 통해 CU06 흡수율을 2배가량 높였다.

그는 “CU06 임상 2a상에서 투약 용량이 높아질수록 좋은 결과를 냈다”며 “이런 결과를 토대로 CU06의 부형제 변경을 통해 체내 흡수율을 2배 높였다”고 밝혔다. 이어 “임상 2b상 성공을 위한 확실한 비밀무기”라고 강조했다.

CU06은 투약 기간이 길수록, 투약량이 많아질수록 시력개선 효과가 크게 나타났다. 특히, 3개월 투약 후 1개월 추적관찰(파란색 막대그래프) 기간에 시력개선 효과가 지속됐다. (제공=큐라클)

CU06 임상 2a상 저시력군(0.5 이하) 12주 투약 기간에서 100㎎ 4.3글자, 200㎎ 5.4글자, 300㎎ 5.8글자가 각각 개선됐다. 치료 기간이 길어지고 더 많은 약물이 주입될수록 시력개선 효과가 컸다.

부형제는 약제에 적당한 형태를 주거나 혹은 양을 증가해 사용에 편리하게 하는 목적으로 더해지는 물질을 말한다. 예를 들어 물약에서 물, 가루약의 락토오스와 녹말, 알약의 감초 가루, 글루코오스 등이 대표적인 부형제다.

임상 기간은 투약 기간 6개월에 관찰기간 1개월로 잠정 확정됐다. 임상 2a상은 3개월 투약에 1개월 관찰이었다. 임상 규모는 100명 내외로 결정될 전망이다.

다시 한번 기술수출 치료제에 이름을 올릴 것을 확신했다.

그는 “현 시점에서 보면 2b상 진입 할 때나, 2b상 종료 직후 기술수출될 가능성이 높다고 본다”며 “현재 굉장히 많은 빅파마들에게 자료 업데이트를 해주고 있다. CU06 개발 방향성에 큰 관심을 받고 있는 상황”이라고 밝혔다. 이어 “CU06은 경구제(알약)이기 때문에 주사제보단 환자 모집이 수월하다”며 “내년 초 투약 개시 후 1년 반 이내 임상 종료를 목표로 하고 있다. 아무리 오래 걸려도 2년을 넘기진 않을 것”이라고 내다봤다.

한편, CU06이 타깃하는 망막질환 치료제 시장은 당뇨병성 황반부종과 습성 황반변성을 합쳐 2031년 약 49조원 규모로 성장할 것으로 예상된다. 현재 해당 치료제 시장에 허가받은 약물은 단 4종류에 불과하며 모두 안구 주사제다.