[이데일리 김지완 기자] 에스티큐브(052020)의 면역항암제 넬마스토바트가 면역세포 활성으로 암세포 파괴력을 극대화한다는 사실이 새롭게 밝혀졌다.

유승한 에스티큐브 미국법인 대표 겸 CSO(연구개발총괄)가 지난 23일 영상통화 프로그램 줌(ZOOM)으로 이데일리와 단독 인터뷰 중이다, (갈무리=김지완 기자)

에스티큐브는 지난 8일(현지시간) 미국 캘리포니아주 샌디에이고에서 열린 미국암연구학회(AACR)에서 넬마스토바트가 표적하는 BTN1A1, 갈렉틴-9(Gal-9), 팀3(TIM3) 등의 상관관계를 규명했다. BTN1A1은 암세포를 죽이는 T세포의 증식을 억제하고 T세포 매개 살해를 방해하는 것으로 알려져 있지만 그동안 정확한 메커니즘은 알려지지 않았다.

이데일리는 지난 23일 영상통화 프로그램 줌(ZOOM)을 통해 미국 현지에 거주 중인 유승한 에스티큐브 미국대표 겸 CSO(연구개발총괄)와 단독 인터뷰했다. 이번 인터뷰는 AACR 포스터 발표 내용을 투자자에게 정확히 전달하는 데 목적이 있다.

넬마스토바트, Gal-9의 암세포 파괴 도와

우선, 지난 서면 인터뷰의 오류를 바로 잡았다.

유승한 CSO는 “BTN1A1이 최상위조절자라는 의미는 PD-L1 발현을 억제한다는 의미”라며 “이는 BTN1A1과 PD-L1이 암세포에서 상호배타적으로 발현되는 특징과 같은 맥락에서 이해해달라”고 주문했다.

지난 서면 인터뷰 한계와 AACR 발표 전 내용 공개 제약 등으로 연구결과가 일부 잘못 전달됐다는 것이다.

최근 혼선이 일고 있는 BTN1A1, Gal-9, TIM3 등의 상관관계에 대해서도 오해를 차단했다.

유 CSO는 “이번 연구를 정확히 이해하기 위해선 Gal-9 단백질에 대한 이해가 선행돼야 한다”면서 “Gal-9 단백질은 암세포 속으로 들어가면 암세포를 파괴한다”고 설명했다. 이어 “문제는 암세포가 방어기제로 발현한 BTN1A1과 Gal-9이 결합하면 Gal-9이 암세포 속으로 침투할 수 없다”면서 “이 경우 암세포는 계속 성장·전이한다”고 덧붙였다.

넬마스토바트는 Gal-9의 암세포 파괴를 돕는다. 그는 “BTN1A1이 Gal-9 대신 넬마스토바트와 결합하면. Gal-9이 암세포로 침투할 수 있게 된다”며 “넬마스토바트가 암세포의 면역회피를 무력화하는 것을 넘어 Gal-9의 암세포 공격을 유도하는 것”이라고 부연했다.

넬마스토바트, T세포 되살려 암세포 공격하게 만들어

하지만 Gal-9은 양면성을 보인다. 유 CSO는 “이렇게 보면 Gal-9은 굉장히 좋은 단백질로 느껴질 수 있다”면서 “문제는 T세포와 Gal-9이 직접 결합하거나, T세포 표면의 TIM3 단백질과 Gal-9이 결합하면 T세포가 파괴된다”고 설명했다. 이어 “T세포, TIM3, PD-1 결합할 경우 T세포를 무력화시킨다”고 덧붙였다.

Gal-9은 암세포 파괴자지만, T세포에서도 파괴자(또는 작동불능 주범)라는 점에서 복잡성을 띈다. T세포는 무반응 상태에 빠지거나, 사멸되면 정상적인 면역반응을 유발하지 못하게 된다.

에스티큐브 면역항암제 넬마스토바트의 AACR 포스터 중 일부다. 왼쪽 그림은 넬마스토바트가 암세포에 발현된 BTN1A1과 결합해 Gal-9이 암세포에 침투해 공격하는 모습이다. 오른쪽 그림은 T세포(또는 T세포 표면의 TIM3)와 Gal-9이 결합하면 T세포가 파괴된다. 또, TIM3, BTN1A1, Gal-9 등이 결합해 T세포를 무력화한다. 넬마스토바트가 이 결합과정을 방해해 T세포가 재활성화되는 것을 모식화한 것이다. (제공=에스티큐브)

암은 시간이 지나면서 모습을 바꾼다, 초기 암 세포는 PD-L1을 발현해 T세포 PD-1와 결합한다. 이 과정에서 T세포는 암세포 공격력을 상실한다. 중기 이후 암세포는 PD-L1 대신 BTN1A1을 발현한다. T세포에선 PD-1이 줄어드는 대신 BTN1A1이 증가한다. 즉, BTN1A1은 암세포와 T세포 양쪽에서 발현된다.

그는 “T세포의 BTN1A1은 PD-1 역할을 대신한다”면서 “Gal-9, TIM3, BTN1A1 셋이 뭉쳐 T세포 면역 작용을 무력화한다”고 설명했다. 이어 “PD-1이 사라진 자리에 BTN1A1이 대신한다고 생각하면 이해가 쉽다”고 덧붙였다.

넬마스토바트는 T세포 재활성에도 기여한다. 유CSO는 “T세포에서 넬마스토바트가 BTN1A1과 결합하면 ‘TIM3 + BTN1A1 + Gal-9’ 작동이 멈춘다”면서 “면역활동이 중지됐던 T세포가 재활성된다. 그러면 T세포가 암세포를 다시 공격한다”고 설명했다.

넬마스토바트는 암세포와 T세포 양쪽에서 활동하며 치료 효능을 배가시킨다. 그는 “정리하자면 넬마스토바트는 Gal-9이 암세포를 공격할 수 있게 돕고, T세포도 재활성한다”면서 “결국 암세포는 Gal-9과 T세포 양쪽으로부터 공격을 받게된다”고 설명을 곁들였다.

사람조직에서 규명...다국적 제약사 포함 40개사 관심

이번 연구를 통해 넬마스토마트의 기전과 물질이 더욱 명확해졌다.

유 CSO는 “BTN1A1과 Gal-9이 결합으로 종양이 성장·전이한 환자일수록 넬마스토바트 효능이 좋을 것이란 사실이 밝혀졌다”고 강조했다.

그는 “이번 연구가 동물실험이 아닌 인간조직에서 규명됐다는 점에서 의미가 있다”며 “넬마스토바트의 바인딩(결합) 파트너(대상)가 명확하게 규명됐다는 것은 상당한 의미를 내포하고 있다”고 짚었다. 이어 “그동안 PD-1 면역항암제는 PD-L1과 결합한다는 점을 들어 BTN1A1의 바인딩 파트너에 대한 문의가 많았다”면서 “이번 발표로 그동안의 의문이 해소된 것”이라고 덧붙였다.

다국적 제약사를 비롯한 치료제 시장에서의 관심도 크게 증가했다.

유 CSO는 “이번 포스터는 다국적 제약사 포함 40여 개 기업이 문의를 하는 등 AACR에서 높은 인기가 있는 발표였다”며 “넬마스토바트가 임상 1상에서 안전성을 확보하고 임상 2상까지 진입하자 관심이 크게 증가한 것으포 판단된다”고 말했다. 이어 “이번에 문의한 40여 개 기업 중 다수는 단순 흥미차원에서의 질문이 아니라, 발표된 논문을 다 읽는 등 사전학습을 하고 온 상태였다”며 “향후 BTN1A1 관련 연구, 치료제 개발 등이 증가할 것으로 기대한다”고 덧붙였다.

한편, 에스티큐브는 오는 6월 바이오USA 참가를 예정하고 있다.